Çok Hedefli İlaç Keşfi: Antikanser ve Antibakteriyel Özelliklere Sahip Yeni Üre Türevi Bileşiklerin, Sentezi, Karakterizasyonu ve Biyolojik Uygulamaları

Abstract

Antikanser ilaç geliştirmeleri üzerine yapılan çalışmalar göstermektedir ki tümör oluşumu aynı zamanda farklı fizyolojik mekanizmaları bozmakta ve bu sayede ilaç dirençliliği, metastaz ve invazyon gibi kanser yolaklarını aktifleştirebilmektedir. Fizyolojik olarak bozulan bağışıklık sistemi aynı zamanda zararlı mikroorganizmaların büyümesine izin vererek kanser hastaları için ikinci bir hastalıkla savaşmalarına neden olmaktadır. Bu nedenle, çoğu kanser hastası kemoterapik ilaç tedavisinin yanında antibiyotik tedavisi de almak zorunda kalmaktadır. Planladığımız proje kapsamında, antikanser ve antibakteriyel özellik gösterebilen çok hedefli amino tetralin ve fenetilamin bazlı üre türevlerinin sentezi biyogüvenlik ve etkinlik analizlerini farklı kanser ve bakteri kültürlerinde test edilmesi amaçlanmaktadır. Bu sayede, sağlıklı hücrelerde toksisitesi düşük fakat antikanser ve antibakteriyel özellik barındıran seçici ve çok hedefli ilaç formüllerinin keşfedilmesi planlanmaktadır. Sentezlenecek olan bileşikler literatür taramaları sonucunda aromatik halkalara bağlı olan elekron sağlayıcı metoksit gruplarının yerine elektron çekici grupların eklenmesi ile daha etkili moleküllerin oluşturulabileceği düşünülmektedir. Ayrıca, aminotetralin ve sübstitüe fenetilamin ana iskeleti kullanılarak çoklu hedef gösteren antikanser/antibakteriyel moleküller sentezlenebilecektir. Biyogüvenlik analizleri sağlıklı insan fibroblast hücre hattı (HDFa) üzerinde sitotoksisite ve genotoksisite değerlendirmeleriyle belirlenecektir. Sitotoksisite analizleri için 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl (MTT) canlılık testi ve genotoksisite analizleri için Hoechst 33258 floresan çekirdek boyama tekniği kullanılacaktır. Ayrıca, sentezlenen moleküllerin antikarsinojenik özellikleri glioblastom (U87MG) ve nöroblastom (SHSY-5Y) beyin kanseri hücreleri üzerinde analiz edilecektir. Sentezlenen moleküllerin kanser hücreleri üzende ki ölüm mekanizmaları Akış sitometrisi yöntemi ile gerçekleştirilecektir. Bunun yanında, Antibakteriyel özellikler gram negatif bir suş olan Escherichia coli (ATCC® BAA-2523™) ve gram pozitif bir bakteri suşu olan Staphylococcus aureus (ATCC® 25923™) üzerinde test edilecektir. Sentezlenen moleküllerin antimikrobiyal özellikleri bakteri canlılığı ve antibiyofilm aktivite testleri ile analiz edilecektir. Çalışma ile elde edilecek olumlu sonuçlar ışığında çok hedefli ve yan etkileri düşük antikanser/antibakteriyel moleküllerin keşfedilmesi bu sayede kanser hastalarında uyulanan ilaç tedavilerinde daha az kimyasal temasını sağlayacak ilaç formüllerinin oluşturulması planlanmaktadır.

Studies on anticancer drug development have demonstrated that tumor formation disrupts multiple physiological mechanisms, thereby activating cancer-related pathways such as drug resistance, metastasis, and invasion. The physiologically compromised immune system also permits the proliferation of harmful microorganisms, causing cancer patients to struggle with secondary infections. For this reason, many cancer patients are required to receive antibiotic therapy in addition to chemotherapeutic treatment. Within the scope of the proposed project, it is aimed to synthesize multi-target amino tetralin- and phenethylamine-based urea derivatives exhibiting both anticancer and antibacterial properties, and to evaluate their biosafety and efficacy in different cancer and bacterial culture models. In this way, the discovery of selective, multi-target drug candidates with low toxicity toward healthy cells but potent anticancer and antibacterial activities is planned. Based on comprehensive literature surveys, it is hypothesized that replacing electron-donating methoxy groups attached to aromatic rings with electron-withdrawing substituents may lead to the development of more effective molecules. Furthermore, the aminotetralin and substituted phenethylamine core scaffolds will be utilized to synthesize multifunctional anticancer/antibacterial compounds targeting multiple biological pathways. Biosafety analyses will be conducted on healthy human fibroblast cells (HDFa) through cytotoxicity and genotoxicity assessments. Cytotoxicity will be evaluated using the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) viability assay, while genotoxicity will be analyzed using the Hoechst 33258 fluorescent nuclear staining technique. In addition, the anticarcinogenic effects of the synthesized compounds will be investigated in glioblastoma (U87MG) and neuroblastoma (SH-SY5Y) brain cancer cell lines. The mechanisms of cancer cell death induced by the synthesized molecules will be examined by flow cytometry analysis. Moreover, antibacterial activities will be tested against a Gram-negative strain, Escherichia coli (ATCC® BAA-2523™), and a Gram-positive strain, Staphylococcus aureus (ATCC® 25923™). The antimicrobial properties of the synthesized molecules will be evaluated through bacterial viability and antibiofilm activity assays. In light of the anticipated positive outcomes, the project aims to discover multi-target anticancer/antibacterial molecules with reduced side effects, thereby contributing to the development of drug formulations that minimize overall chemical exposure in cancer patients undergoing treatment.