Sıçanlarda 4NQO ile İndüklenen Ağız İçi Kanser Modellerinde D Vitamini Eksik ve/veya Kolesterolce Zengin Diyetlerin Neoplastik Süreçte Hücre İçi Enerji Metabolizması Üzerine Etkilerinin İncelenmesi

Abstract

Ağız içi kanserleri baş ve boyun bölgesinde en sık görülen kanser türüdür. Ağız içi kanserleri arasında en sık görülen ise ağız içi skuamöz hücreli karsinomdur (OSHK). OSHK oldukça karmaşık bir etiyolojiye sahip olmakla birlikte sigara kullanımı ve ağır alkol tüketimi en büyük risk faktörleri arasındadır. Günümüze dek yapılan birçok epidemiyolojik ve klinik öncesi çalışmalarda D vitamini eksikliğinin kansere yakalanma ve kanser ilişkili ölümlerdeki rolü dikkat çekmektedir. Dolaşımdaki D vitamini seviyesinin yüksek olmasının, çeşitli kanser türlerinin ilerleme risklerinin azalması ile yakından ilişkili olduğu ortaya konulmuş, D vitamininin kanser hücrelerinin çoğalmasını engelleyebileceği gösterilmiştir. OSHK hastalarında ise ciddi düzeyde D vitamini eksikliği olduğu ortaya konulmuştur. Özellikle sigara içen bireylerde görülen D vitamini eksikliği, sigara ilişkili kanserler için artmış bir risk faktörü olarak değerlendirilmektedir. Insig-1 ve homoloğu Insig-2, kolesterol ve yağ asitlerinin sentezini aktive eden zara bağlı transkripsiyon faktörleri olan SREBP-1 ve SREBP-2’nin proteolitik aktivasyonunu bloke eden 2 önemli proteini kodlamaktadır. 1,25-(OH)2D3’ün vitamin D reseptörünün heterodimerine bağlanıp Insig-2 ifadesini arttırdığı ortaya konulmuştur. Ayrıca, D vitamini eksikliği durumunda, VDR transkripsiyonel aktivitesinin ve Insig-2 ifadesinin azaldığı, buna bağlı olarak SREBP-2 ifadesi ve aktivitesinin arttığı bulunmuştur. Literatürde ağız içi kanserlerinde vitamin D eksikliğine bağlı olarak hücre içi kolesterol seviyesi değişimine yönelik in vitro ve in vivo bilgi bulunmamaktadır. Hücre içi kolesterol seviyesinin artması SREBP-2 aracılığıyla negatif geri dönüt mekanizmasını aktifleştirmektedir. Bu doğrultuda, SREBP-2/LXR aracılığıyla PDK1-4 ifadesinin artması, PDK1-4’e bağlı olarak PDC fosforilasyonu ile PDC aktivitesinin azalması, asetil CoA üretiminin azalmasına, dolayısıyla mitokondriyal solunumun azalmasına yol açtığı söylenebilir. Bu çalışma kapsamında 4NQO ile indüklenmiş sıçan ağız içi kanser modellerinde D vitamini eksikliğinin ve yüksek kolesterolün ayrı ayrı ve birlikte neoplastik oluşum üzerindeki etkileri incelenecektir. Sonrasında incelenen gruplarda oluşan neoplastik yapılardaki kolesterol miktarı ve glikoliz seviyesi kolorimetrik testlerle değerlendirilecektir. Kanser, hem dünyada hem de ülkemizde oldukça yaygın bir hastalıktır. Kişiye özgü tedavi yaklaşımlarının önem kazandığı günümüzde, ağız içi kanserleri dahil bütün kanserler için yeni ve başarılı tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi gerekmektedir. Bu çalışma da yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilebilmesi için bir gereklilik olan kanser metabolizmasının aydınlatılması noktasında önemli katkı sağlayacaktır.

Oral cancers are the most common type of cancers in the head and neck region. Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is the most common oral cancer. Although OSCC has a very complicated etiology, smoking and heavy alcohol consumption are among the biggest risk factors. The role of vitamin D deficiency in cancer-related deaths has been demonstrated in many epidemiological and preclinical studies to date. The high level of circulating vitamin D has been shown to be closely related to the decrease in the risk of progression of various cancers, and it has been shown that vitamin D may prevent the proliferation of cancer cells. A significant vitamin D deficiency has been found in OSCC patients. Vitamin D deficiency, especially in smokers, is considered to be an increased risk factor for smoking-related cancers. Insig-1 and its homolog Insig-2 encode 2 important proteins that block the proteolytic activation of SREBP-1 and SREBP-2, the membrane-bound transcription factors that activate the synthesis of cholesterol and fatty acids. It has been shown that 1,25- (OH) 2D3 binds to the heterodimer of the vitamin D receptor and increases Insig-2 expression. In addition, in the case of vitamin D deficiency, VDR transcriptional activity and Insig-2 expression were found to be decreased, and SREBP-2 expression and activity increased accordingly. In the literature, there is no in vitro and in vivo data for intracellular cholesterol level change due to vitamin D deficiency in oral cancers. Increased intracellular cholesterol level activates the negative feedback mechanism via SREBP-2. Accordingly, it can be said that increased PDK1-4 expression through SREBP-2/LXR cause decreased PDC activity by PDC phosphorylation depending on PDK1-4, decreased acetyl CoA production and thus decreased mitochondrial respiration. In this study, the effects of vitamin D deficiency and/or high cholesterol on neoplastic formation will be investigated. The amount of cholesterol and the level of glycolysis in the neoplastic entities formed in the studied groups will be evaluated by colorimetric tests. Cancer is a common disease both in the world and in our country. New and successful treatment approaches need to be developed for all cancers including oral cancers. This study will contribute significantly to the clarification of cancer metabolism, which is a necessity for the development of new treatment approaches.