2026-03-262026-03-26https://hdl.handle.net/20.500.14901/990Yüksek mortalite ve morbidite oranlarına sahip baş ve boyun skuamöz hücreli karsinom (BBSK), her yıl dünya çapında yaklaşık 600.000 yeni tanı alan hasta ile altıncı en yaygın malin neoplazi çeşididir. BBSK'lı hastalar için kullanılan tedavi yöntemleri son yıllarda önemli ölçüde gelişim göstermiş olmakla birlikte, skuamöz kökenli kanser olması, ileri evre vakalarda lokal nüks, perinöral invazyon ve uzak metastaz nedeniyle BBSK kötü prognoza sahiptir ve BBSK'lı hastaların 5 yıllık sağkalım oranları son derece düşük kalmaktadır. Bu nedenle, BBSK'nın patogenezini ve yayılım yollarını anlamak, yeni ve etkili tedavi stratejileri geliştirmek, agresif BBSK fenotipinden sorumlu onkogenleri ve mikroçevre bileşenlerini karakterize etmek, hastalığın altında yatan moleküler mekanizmaları daha iyi anlamak ve tanımlamak acil bir zorunluluk haline gelmiştir. Son dönemlerde moleküler tekniklerin gelişmesi ile birlikte yapılan araştırmalara paralel olarak bazı kanser tipleriyle ilişkili yeni onkogenlerin ve tümör baskılayıcı genlerin tanımlanması tümör oluşum mekanizmaları hakkındaki var olan bilgilere önemli ölçüde katkıda bulunmuştur. Ayrıca, birçok kanser türünde tümör türevli eksozomların ve kanser hücreleri ile tümör mikroçevresindeki farklı hücre türleri arasındaki iletişimin, perinöral invazyon dahil kanser ilişkili süreçleri etkileyebileceği gösterilmiştir. Ayrıca, parakrin ve otokrin sinyaller aracılığı ile biyoaktif içeriklerin (pro-tümörijenik) moleküler değişiminin aracılık ettiği, tümör mikroçevresi ve periferik sinirler arasında fonksiyonel bir çapraz aktivasyon döngüsünün varlığını desteklemektedir ve bu durumun BBSK hastalarında kötü patolojik özelliklerden perinöral invazyon ile ilişkili olabileceğini ve ağrılı kötü prognoza sebep olabileceğini göstermiştir. Ancak, baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomlar da dahil birçok kanser türünde eksozomların perinöral invazyon oluşumu üzerindeki moleküler etki mekanizmaları henüz ortaya konulmamıştır. Yapılan çalışmalarda kanser türevli eksozomların, spesifik molekülleri transfer ederek tümör mikroçevresini yeniden programlayabildiği ve hücreler arası iletişimi kolaylaştırabileceği gösterilmiştir. Eksozomlarca taşınan moleküler bileşenler kanserle ilgili gen düzenlemesi ve sinyal yolaklarındaki önemli rollerinden dolayı büyük ilgi görmektedirler. Ekibimiz tarafından yakın zamanda tamamlanan ‘‘İnsan Larenks Skuamöz Hücreli Karsinomunda POFUT1 ve miR-1825'in Rollerinin Belirlenmesi’’ başlıklı TÜBİTAK 1001 projesi kapsamında POFUT1’in (Protein O-Fukosiltransferaz 1) baş ve boyun kanserlerinde önemli bir onkogen adayı olduğu ortaya konulmuş ayrıca POFUT1’in tümör ilişkili eksozomlarda zenginleştiği ve perinöral invazyonu tetikleme potansiyeline sahip olabileceği ön verilerimizle desteklenmiştir. POFUT1’in tümör ilişkili eksozomlar aracılığıyla nöral hücrelere taşındığını, bu eksozomların nöral hücre sekretomunda değişikliğe yol açarak kanser hücrelerinin perinöral invazyon kabiliyetini regüle ettiğini ortaya koyan herhangi bir moleküler mekanizmanın şimdiye kadar aydınlatılmış olamaması proje önerisinin özgün yönünü oluşturmaktadır. Proje önerisi kapsamında öncelikle baş ve boyun kanseri hücrelerinden salınan eksozomların POFUT1 açısından zenginleştiği teyit edilecek ve bu eksozomların hedef sinir hücrelerine uygulaması sonrasında tümör ilişkili eksozomal içeriğin sinir hücrelerine aktarımının moleküler yöntemlerle doğrulanması gerçekleştirilecektir. Eksozom muamelesi sonrasında sinir hücrelerinde POFUT1 ifadesinin artışı ve POFUT1’in en önemli hedefi olan NOTCH sinyal yolağının aktifleşme durumunun gösterilecek ve tümör ilişkili eksozomlarla muamele sonrasında sinir hücrelerinin sekretomlarının proteomik araçlar vasıtasıyla karakterizasyonu gerçekleştirilecektir. Bu şekilde kanser hücrelerinin perinöral invazyon kabiliyetini teşvik etme potansiyeline sahip en önemli Aday Protein tespit edilecek ve bu proteinin in vitro, ex vivo ve in vivo fonksiyonel testlerle perinöral invazyon üzerindeki etkinliklerinin araştırılacaktır.Head and neck squamous cell carcinoma (BBCC) is the sixth most common type of malignant neoplasia with approximately 600,000 newly diagnosed patients worldwide each year. Although the treatment modalities used for BBSC patients have improved significantly in recent years, BBSC has a poor prognosis due to its local recurrence risk in advanced cases, perineural invasion and distant metastasis potential and the 5-year survival rate of patients with BBSC remains to be extremely low. Therefore, it is an urgent necessity to characterize the oncogenes and microenvironment components responsible for the aggressive BBSC phenotype, to better understand and define the molecular mechanisms underlying the disease and to develop new and effective treatment strategies. Recently, with the development of molecular techniques, identification of new oncogenes and tumor suppressor genes associated with certain cancer types has contributed significantly to the existing knowledge about tumorigenesis mechanisms. In addition, it has been shown in many cancer types that, tumor-derived exosomes and communication of cancer cells with different cell types in the tumor microenvironment can influence cancer-related processes, including perineural invasion. Current knowledge proposes the existence of a functional cross-activation loop between the tumor microenvironment and peripheral nerves, mediated by the molecular exchange of bioactive ingredients (pro-tumorigenic) via paracrine and autocrine signals. It has been shown that this may be associated with perineural invasion, one of the major pathological features in BBSC patients, which may lead to poor prognosis in those patients. However, the molecular mechanisms of action of exosomes on perineural invasion have not yet been elucidated yet in many cancer types, including head and neck squamous cell carcinomas. Studies have shown that cancer-derived exosomes can reprogram the tumor microenvironment by transferring specific molecules and facilitate intercellular communication. Molecular components transported by exosomes are of great interest because of their potential functions in regulation of cancer-related genes and signaling pathways. We characterized POFUT1 (Protein O-Fucosyltransferase 1) as an important oncogene in head and neck cancers as a result of recently finalized TUBITAK 1001 grant entitled "Determination of the Roles of POFUT1 and miR-1825 in Human Laryngeal Squamous Cell Carcinoma". Our preliminary data demonstrated that POFUT1 is enriched in tumor-associated exosomes and may have the potential to trigger perineural invasion. No molecular mechanism has been elucidated so far, which reveals that POFUT1 is transported to neural cells via tumor-associated exosomes, and that these exosomes regulate the perineural invasion ability of cancer cells by changing content of the neural cell’s secretome. In this proposal, we will initially confirm the enrichment of POFUT1 in the exosomes released from the head and neck cancer cells and the transfer of tumor-related exosomal content to the nerve cells using molecular methods. The increase in POFUT1 expression in nerve cells after exosome treatment and the activation of the NOTCH signaling pathway, which is the most important target of POFUT1, will be demonstrated, and the characterization of nerve cells' secretome by proteomic tools will be performed after treatment with tumor-associated exosomes. In this way, the most important Candidate Protein that has the potential to promote the perineural invasion ability of cancer cells will be identified and its impacts on perineural invasion will be investigated using in vitro, ex vivo and in vivo functional tests.