2026-03-262026-03-26https://hdl.handle.net/20.500.14901/982İnsülin direnci ve bunun sonucunda gelişen diyabet en yaygın metabolik hastalıkların başında gelir. Diyabet, yükselen plazma glikoz değerlerine karşın yeterli miktarda insülin üretilememesi veya üretilen insülinin vücut tarafından verimli bir biçimde kullanılamaması sonucunda, plazma glikoz değerlerinin aşırı yükselmesiyle kendini belli eder. İnsülin salgılanmasındaki bozukluklar sonucunda ortaya çıkan diyabet hastalığının neden olduğu metabolik ve kardiyovasküler riskler, ülkemiz halk sağlığını ciddi bir biçimde tehdit etmekte olup, sebep olduğu tedavi masrafları ve iş gücü kaybı nedeniyle ülkemiz ekonomisine yıllık 9 milyar doların üzerinde bir maliyet yaratır. Bu nedenle diyabet hastalığının gelişimi, önlenmesi ve potansiyel tedavi yöntemleri üzerinde çalışmaların artırılması ülkemiz halk sağlığı ve ekonomisi için büyük önem arz etmektedir. İnsülin hormonu enerji metabolizmasının düzenlenmesinde ve plazma glikoz değerlerinin kontrol altında tutulmasında kilit bir rol oynar. İnsülin, yükselen plazma glikoz değerlerinin pankreas üzerindeki adacıklar içerisinde kümelenen b-hücrelerini uyarmasıyla 2-10 dakikalık periyotlara sahip salınımlar şeklinde salgılanır. Yapılan çalışmalar, insülin salınımlarının, insülinin etkinliğini artırdığını ve fizyolojik olarak büyük bir önem taşıdığını ortaya koymuştur. Ayrıca, salınımlı insülin salgılanmasının, insülin direnci gelişen hastalarda ve diyabet hastalarının birinci derece akrabalarında görülmediği ortaya konmuştur. Bu sonuçlar, salınımlı insülin salgılanması ve diyabet hastalığı arasındaki ilişkiyi net bir biçimde ortaya koysa da aralarındaki sebep-sonuç ilişkisi aydınlatılamamıştır. İnsülin salınımları, b-hücrelerinin gerçekleştirdiği periyodik voltaj salınımlarının bir sonucudur. Ancak, net insülin salgısının salınımlı gerçekleşebilmesi için salınım yapan milyonlarca b-hücresinin senkronize olması gerekir. Yapılan çalışmalar, b-hücreleri arasındaki gap-junction adı verilen bağlantı kanallarının, komşu b-hücreleri arasında elektrik akımı alışverişine olanak tanıyarak hücrelerin senkronize olmasını sağladığını göstermiştir. Bu bağlantı kanallarının genetik ekspresyonunda meydana gelen bozulmalar, insülin salınımlarını olumsuz etkilerler. Öte yandan, diyabet gelişimi ile birlikte, adacıklar içerisinde sayıları artan sağlıksız hücreler, bu bağlantı kanalları aracılığıyla, sağlıklı hücreleri de sönümlerler. Dolaysıyla, adacık içerisindeki sağlıklı hücrelerde insülin salgılayamaz hale gelirler. Yapılan çalışmalar, b-hücreleri arasındaki bağlantı kanalarının genetik ekspresyonunun plazma glikoz değerleri gibi değişkenlere bağlı olarak dinamik bir biçimde düzenlendiğini ortaya koymuştur. Dolayısıyla, insülin direnci ve diyabet gibi hastalıkların gelişim sürecinde, bu bağlantı kanallarında meydana gelen değişimler b-hücresi dinamiklerini ve insülin salgılanmasını etkileyerek hastalığın seyri üzerinde önemli bir rol oynarlar. Bu projedeki temel amacımız, b-hücreleri arasındaki bağlantı kanalarının insülin-glikoz dinamiklerine etkilerini ve diyabet hastalığının gelişimi ile bu bağlantı kanaları arasındaki iki yönlü ilişkiyi matematiksel modeller yardımıyla analiz etmek ve elde ettiğimiz model sonuçlarını ve yaptığımız öngörüleri yürüteceğimiz deneylerle vasıtasıyla laboratuvar ortamında test etmektir. Literatürdeki mevcut modeller, b-hücreleri arasındaki bağlantı kuvvetini sabit bir parametre olarak ele aldıkları için, diyabet hastalığı ile bu kanalların ekspresyonu arasındaki ilişkiyi iki yönlü olarak analiz edemezler. Oysa, b-hücreleri arasındaki gap-junction bağlantı kanaları, insülinin salınımlı bir biçimde salgılanmasını sağlayarak verimliliğini artırdıkları gibi, diyabet hastalığı ile birlikte artan plazma glikoz konsantrasyonu b-hücreleri arasındaki gap-junction bağlantı kanalarının ekspresyonunu etkilemektedir. Dolaysıyla, b-hücreleri arasındaki gap-junction bağlantılarının dinamik bir değişken olarak ele alan detaylı modellere ihtiyaç vardır. Bu projedeki amacımız, geliştireceğimiz matematiksel modeller ve yürüteceğimiz deneyler yardımıyla literatürdeki bu büyük boşluğu doldurarak, gap-junction kanallarının ekspresyonu ve diyabet gelişimi arasındaki sebep-sonuç ilişkisini açıklığa kavuşturmaktır. Yürüteceğimiz çalışmaların diyabet hastalığının önlenmesi veya yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine katkı sağlaması hedeflenmektedir. Projemiz disiplinler arası bir çalışma olup, ekibimiz matematik, fizik ve moleküler biyoloji ve genetik alanlarından araştırmacılardan oluşmaktadır. Bu bağlamda, projemizin özelde ev sahibi kurum olan Erzurum Teknik Üniversitesi ve genelde ülkemizin disiplinler arası araştırma ve eğitim faaliyetlerine büyük katkı sağlayacağı düşünülmektedir. Ayrıca, projemize dışarıdan danışman olarak destek veren uluslararası tanınırlığa sahip araştırmacıların, projemizin ilerlemesine ve çıktılarımızın etkisinin artmasına büyük katkılar sağlayacağı düşünülmektedir.Insulin resistance and diabetes are the most prevalent metabolic disorders. Diabetes is manifested as excess plasma glucose concentrations, which result from reduced insulin secretion or its inefficient utilization by the body. Metabolic and cardiovascular risks that result from impaired insulin secretion and diabetes, significantly threatens public health and cost more than 9 billion dollars to Turkish economy. Hence, increasing the number of studies on the development of diabetes, its prevention and potential treatment methods has great importance for public health and economy of our country. Insulin plays a key role in regulating energy metabolism and keeping plasma glucose concentrations under control. Insulin is secreted in an oscillatory fashion with periods ranging between 2-10 minutes, as a consequence of the stimulation of b-cells located on pancreatic islets by elevated plasma glucose concentrations. Studies show that pulsatility increases the efficiency of the insulin signal and has a great physiological importance. Furthermore, insulin oscillations are lost in insulin resistant patients and relatives of diabetic patients. Although these results clearly indicate the association between impaired insulin oscillations and diabetes, the cause-consequence relation between them isn’t fully understood. Insulin oscillations result from periodic electrical activity generated by b-cells. However, in order for pancreatic insulin secretion to be pulsatile, millions of oscillating b-cells must synchronize. Studies show that gap-junction connections between b-cells in pancreatic islets allow electrical current transfer between neighboring cells, which result in synchronization. Defects that take place in the genetic expression of these coupling channels result in impairments in insulin oscillations. On the other hand, as a consequence of the progression of diabetes, the number of unhealthy cells increase in islets, which, through gap-junctional coupling, repress normally functioning healthy cells. Therefore, healthy cells cannot secrete insulin. Studies show that, expression of gap-junctions in b-cells is dynamically regulated by factors like plasma glucose concentration. Hence, during the development of insulin resistance and diabetes, the changes that take place in the expression of these channels may lead altered b-cell dynamics and insulin secretion, which may have significant effects on the progress of the diabetes. In this project, our main goal is investigating the effects of gap-junctional coupling on insulin-glucose dynamics, and analyzing the bi-directional association between diabetes and expression of gap-junctions through mathematical modeling, and testing our model finings and predictions in the lab with the experiments that we will perform as a part of our project. Available models consider the strength of coupling between b-cells as constant, and hence, they cannot be used to investigate the association between gap-junction expression and progression of diabetes in a bi-directional fashion. However, gap-junctions induce oscillations and increase the efficiency of insulin signals, and elevated plasma glucose concentrations, as a consequence of diabetes, have a significant impact on the expression of gap-junctions. Therefore, there is a need for the comprehensive models that describe gap-junction expression as a dynamical variable. Our goal is filling this gap by developing comprehensive insulin-glucose models and performing experiments to investigate the bi-directional association between gap-junction expression and diabetes, and to explain the cause-effect relation. Our investigations are intended to contribute to the research on the prevention of diabetes and development of new treatment methods.Proposed project is an interdisciplinary study that will be conducted by a team that consist of experts from mathematics, physics, and molecular biology and genetics backgrounds. In this regard, proposed project will significantly contribute to the interdisciplinary research and educational activities of the host institution and Turkey. Furthermore, the external consultant support that will be provided to our project by internationally recognized scientists will make a significant contribution to project progress and the impact of the outcomes.