2026-03-262026-03-26https://hdl.handle.net/20.500.14901/989Agresif malin bir neoplasm olan baş ve boyun skuamöz hücreli karsinom (BBSK), yıllık küresel 700.000 vaka insidansı ile baş ve boyun bölgesinde en sık görülen kanser türlerinden birisidir. Tanı ve tedavi yöntemlerindeki gelişmelere rağmen hastalığın geç evrelerde tanılanması ve sık görülen primer lezyon tekrarı dolayısıyla son yıllarda BBSK hastalarının genel sağkalım oranlarında kayda değer bir artış olmamıştır. Bu nedenle, hastalığın altında yatan moleküler mekanizmaları daha iyi anlamak ve bununla beraber daha güçlü tedavi araçları geliştirebilmek için çalışmalar sürdürülmektedir. Son dönemde yapılan çalışmalar BBSK karsinogenezinde anahtar onkogenik olayları aydınlatan çeşitli genetik anomalilerin belirlenmesini sağlamıştır. Bununla birlikte, BBSK’nın karsinojenik başlangıcı ve ilerlemesi ile ilişkili moleküler sinyal yolak düzensizliklerinin nedeni henüz tam olarak ortaya konulamadığı gibi etkili tedavi yöntemleri de henüz bulunmamaktadır. Literatür verileri ve grubumuz tarafından yürütülmekte olan çalışmalar BBSK için önemli bir onkogen adayı olan POFUT1 (Protein O-Fukosiltransferaz 1) geninin önemli bir terapötik hedef olarak işlev görebileceğini ortaya koymuştur. POFUT1’in birçok kanser türünde artan ifadeye sahip olduğu da bilinmektedir. Ayrıca The Cancer Genome Atlas Program veritabanındaki bütün kanser hastalarını dahil ederek gerçekleştirdiğimiz genel ve hastalıksız sağkalım analizinde POFUT1’in yüksek ifadesinin görüldüğü hasta grubunda sağ kalımın anlamlı olarak daha düşük olduğu görülmektedir. Bu bulgular da POFUT1’in karsinogenez sürecindeki önemini, hedeflenmesinin tümör gelişimin önüne geçilmesi için kritik bir adım olabileceğini ve POFUT1’i inhibe eden küçük moleküllerin keşfinin birçok kanser çeşidinin tedavisinde kullanılabilme potansiyeli taşıdığını göstermektedir. Proje önerisinde sunulan ön verilerimizi destekler nitelikte, glioblastoma multiforme hastalarında artmış POFUT1 ifadesinin düşük sağkalımla ilişkili olduğu ve artmış POFUT1 ifadesinin NOTCH yolağı aracılığıyla tümör gelişimini indüklediği rapor edilmiştir. Benzer şekilde, POFUT1 ve hedefi NOTCH1 ifadelerinin meme tümör doku örneklerinde arttığı ve artmış POFUT1/NOTCH1 ifadelerinin meme kanseri hastaları için kötü prognoz belirteci olduğu bildirilmiştir. POFUT1 tarafından düzenlenen Notch sinyal yolunun tümör anjiyojenezinde yer alan tüm yolaklar içerisinde en dikkat çekici olduğu ve tümör anjiyojenezinde önemli bir rol oynadığı keşfedilmiştir. Tedavide kullanılan ve ticari olarak temin edilebilen POFUT1 inhibitörü olmamasının yanı sıra, literatürde POFUT1’i etkin bir şekilde inhibe eden bileşiklerin sentezine ve bu moleküllerin hem etkinlik hem de anti-kanser ve anti-anjiyojenik potansiyellerinin araştırılmasına yönelik kapsamlı çalışmaların olmaması projenin özgün yönünü oluşturmaktadır. Araştırma grubumuz kalkon türevi bileşikler üzerinde yaptığı çalışmalarda bu tür bileşiklerin anti-anjiyojenik etkili olabildikleri sonucuna ulaşmışlardır. Literatürde de benzer yapıdaki bileşiklerin anjiyojenez inhibitörü olabildikleri yer almaktadır. Gelişim ve yara iyileşmesi gibi fizyolojik anjiyojenezde ve tümör anjiyojenezi gibi patolojik anjiyojenezde anahtar rol oynadığı ortaya konulan Notch sinyal yolunun önemi dikkate alınarak, bu bileşiklerin mevcut aktivitelerinin POFUT1 tarafından regüle edilen Notch sinyal yolağı üzerinden olabileceği fikrinin doğmasına neden olmuştur. Ön çalışmamızda grubumuz tarafından sentezlenen kalkon türevi (Bileşik A ve Bileşik B) bileşiklerin (ligand olarak) POFUT1 üzerindeki etkileşimleri incelenmiş ve bu bileşiklerinin POFUT1 ile oldukça etkin etkileşimlere sahip oldukları belirlenmiştir. Ayrıca, bu bileşiklerin hipofarenjiyal kanser hücrelerinde canlılığı etkin bir şekilde azalttığı ve HUVEC endotel hücreleri ile yapılan ön deneylerde ise Bileşik B’nin in vitro anjiyojenezi etkili bir şekilde inhibe ettiği ortaya konulmuştur. Proje önerisi kapsamında 34 adet aday POFUT1 inhibitörü tasarlanarak sentezleri gerçekleştirilecek ve sonrasında etkinlik, anti-kanser ve anti-anjiyojenik potansiyelleri in vitro testlerle değerlendirilecektir. İlk aşamada etkinlikleri analiz edilen bileşiklerin verileri kullanılarak ikinci basamakta 10 adet daha bileşik tasarlanacak ve daha etkin olacakları tahmin edilen bu bileşikler için de etkinlik, anti-kanser ve anti-anjiyojenik potansiyel analizleri gerçekleştirilecektir. Nihai olarak en etkin olduğu sonucuna varılan aday POFUT1 inhibitörü için in vivo denemeler yapılarak bu bileşiğin etkinlik analizleri daha ileriye taşınacaktır. Proje ekibi konularında uzman ve tecrübeli 1 yürütücü/5 araştırmacı/3 bursiyer olmak üzere toplam 9 kişiden oluşmaktadır. Proje çıktılarının kanser tedavisinde yeni yaklaşımların geliştirilmesine katkısı olacağı, uzun vadede ise ekonomik, ticari ve sosyal açılardan faydalar sağlayabileceği düşünülmektedir. Proje sonucunda etkinliği ortaya konulacak inhibitör adayları için patent alınması ve uzun vadede kemoterapötik adayı olmaları muhtemeldir.Despite the advances in diagnosis and treatment methods, there has not been a remarkable increase in the overall survival rates of HNSCC patients in recent years due to diagnosis of disease in the late stages and frequent recurrence of primary lesions. Therefore, more studies are needed to better understand molecular mechanisms underlying the disease and to develop more powerful treatment tools. Recent studies led to identification of various genetic anomalies that illuminate key oncogenic events in HNSCC carcinogenesis. However, the cause of signaling pathway irregularities associated with carcinogenic initiation and progression of HNSCC has not yet been fully elucidated, and effective treatment methods are not yet available. Literature and studies conducted by our group revealed that POFUT1 (Protein O-Fucosyltransferase 1), which is an important oncogene candidate for HNSCC, can function as an important therapeutic target. It is also known to have increased expression in many cancer types. Overall and disease-free survival analysis including all cancer patients in The Cancer Genome Atlas Program database showed that survival was significantly lower in the patient group with high POFUT1 expression. These findings show importance of POFUT1 in the carcinogenesis processes and the necessity of discovering small molecules that inhibit POFUT1 to be used in treatment of different cancer types. In line with our preliminary data presented in the proposal, it was reported that increased POFUT1 expression is associated with lower-survival in patients with glioblastoma multiforme and that increased POFUT1 expression induces tumor growth via NOTCH signaling pathway. It has been discovered that Notch signaling pathway regulated by POFUT1 is the most remarkable of all pathways involved in tumor angiogenesis. Besides the fact that there is no POFUT1 inhibitor used in the treatment and commercially available, the lack of comprehensive studies in the literature on synthesis of compounds that inhibit POFUT1 effectively and investigating both efficacy and anti-cancer and anti-angiogenic potentials of these molecules constitute the novelty of proposal. Our research group found that chalcone-derived compounds can have anti-angiogenic effects. It is also reported in the literature that compounds with a similar structure can be angiogenesis inhibitors. The interactions of chalcone derivative (Compound A and Compound B) compounds (as ligands) synthesized by our group on POFUT1 were examined and these compounds had highly effective interactions with POFUT1. They have been shown to effectively reduce viability of hypopharyngeal cancer cells, Compound B effectively inhibited angiogenesis of HUVEC endothelial cells in vitro. Within the scope of the project proposal, 34 novel candidate POFUT1 inhibitors will be designed and synthesized, and then their efficacy, anti-cancer and anti-angiogenic potentials will be evaluated with in vitro tests. Using the data of the compounds whose activities were analyzed in the first step, 10 more compounds will be designed in the second step, and efficacy, anti-cancer and anti-angiogenic potential analyzes will be performed for these compounds, which are expected to be more effective. Efficacy analyzes for the candidate POFUT1 inhibitor, which was ultimately concluded to be the most effective will be carried forward by conducting in vivo experiments. The project team consists of a total of 9 people, including 1 executive/5 researchers/3 scholarship holders, who are experts and experienced in their fields. It is thought that the outputs of the project will contribute to the development of new approaches in cancer treatment and may provide economic, commercial and social benefits in the long run. It is likely that the inhibitor candidates whose efficacy will be revealed as a result of the project will be patented and become chemotherapeutic candidates in the long run.